一水 发自 凹非寺
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将两种蛋白质黏合在一起，就能诱导癌细胞“自杀”了？！

一觉醒来，Hacker News上迅速刮起了一股讨论之风：

事情是酱紫的，这是一项来自斯坦福医学院的研究：

他们开发了一种新型分子（蓝色和黄色），该分子将两种蛋白质（紫色和红色）连接起来，然后啪的一下，两种蛋白质共同激活了癌细胞中的自我毁灭基因。

该研究共同一作Roman Sarott博士表示：

自从发现了癌基因以来，人们一直在尝试将其”关闭”以治疗癌症。

相反，我们正在尝试利用它们来激活信号传导。

换句话说，治疗癌症的思路，从“抑制”转向了“诱导癌细胞自杀”。

对此，Hacker News网友赞道：

我认为这项研究真的很酷，很有新意。

事实上，这项研究的灵感诞生于一位教授疫情期间的一次散步——

诱骗癌细胞自行消亡

一次，当Gerald Crabtree教授在加州一处森林散步时，萦绕他脑海的是20世纪70年代的一项里程碑式发现：

细胞为了生物体的更大利益而触发自身的死亡。

1972年，澳大利亚病理学家John Kerr等人首次提出了细胞凋亡（apoptosis）的概念，并描述了其形态学特征。

当时他们认为凋亡不同于坏死，它是一种正常的自杀性死亡程序。

后来的研究陆续表明，细胞凋亡实际上对许多生物过程至关重要，包括所有器官的正常发育以及我们免疫系统的精细调节。

这一机制保留了识别病原体的细胞，但杀死识别自身的细胞，从而防止自身免疫病。

是不是有点不好理解？

举个例子，免疫系统负责识别和攻击外来的病原体，比如病毒和细菌，但有时候免疫系统会错误地产生一些能够识别并攻击自身组织的细胞。

一旦这些细胞不受控制，就会导致自身免疫病，即身体错误地攻击自己的组织和器官。

而细胞凋亡机制好比一个安全系统，它能够识别并清除那些可能对自己造成伤害的 “叛徒” 细胞。

受此启发，研究的另一作者David Korn教授也直呼：

这就是我们想要治疗癌症的方式，消灭600亿个细胞（人体每天会自然消亡600亿个细胞，主要是血液和肠道细胞）而不伤害任何旁观者（指正常细胞）

要知道，传统的癌症治疗方法（如化疗和放疗），往往会对身体的健康细胞造成破坏，导致副作用，而利用细胞自我凋亡的特性有望避免这一负面影响。

说干就干，研究团队后来开发了一种新型分子，它能将两种蛋白质结合起来，利用新生成的蛋白质复合物激活细胞内部的自毁机制。

具体而言，他们以其中一种蛋白质——BCL6作为研究对象。

通常来说，如果BCL6发生突变，它会引发一种被称为弥漫大B细胞淋巴瘤的血液癌症。

在淋巴瘤中，突变的BCL6位于DNA上，其位置非常微妙——

它离细胞凋亡基因很近，但又阻止细胞自我凋亡，以至于成为癌细胞“不死不灭”的帮凶。

对此，新的分子策略登场了。(发表在今年10月《科学》上)

将CDK9蛋白激酶抑制剂与BCL6配体相结合，引导CDK9和BCL6在靶基因位点靠近。

这种策略导致CDK9从抑制剂复合物中释放，进而磷酸化RNA聚合酶II并增强转录延伸。

在老鼠实验中，这一过程针对性地影响了BCL6异常反应的B细胞，而不改变CDK9的整体活性。

说人话就是，该分子将BCL6和CDK9这两种蛋白质连接起来，以此开启BCL6通常抑制的凋亡基因。

对此，研究人员还打了个形象比喻：

你拿走癌症生存所依赖的东西，然后反转剧情，让它成为杀死癌症的东西。

在实验中，当对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞进行分子测试时，他们发现该分子确实可以杀死癌细胞。

与此同时，在对健康小鼠进行测试后，他们发现这种分子即使摧毁了小鼠体内的一类特定的健康B细胞（这类细胞也依赖于BCL6蛋白），也没有产生明显的毒性副作用。

目前，研究人员正在对患有弥漫大细胞B细胞淋巴瘤的小鼠进行测试，以评估这种化合物在活体中杀死癌症的能力。

不过令人遗憾的是，研究人员在对859种不同的癌细胞进行测试后发现：

这种新的分子只能杀死弥漫大细胞B细胞淋巴瘤细胞，而对其他类型的癌细胞无效。

网友：一切都需要时间

基于上述进展，两位教授Nathanael Gray和Gerald Crabtree（均为斯坦福癌症研究所成员） 还一起创业了。

2023年，他们共同成立了一家生物技术初创公司——Shenandoah Therapeutics，专攻癌症治疗。

公司目标是，进一步测试这种分子以及之前开发的类似分子，以期收集足够的临床前数据，从而支持这些化合物的临床试验。

当然，他们还计划构建类似分子，以针对其他驱动癌症的蛋白质（比如作为多种癌症驱动因素的癌基因Ras）。

不过，有身为同领域的网友表示，从实验到临床还是太需要时间了，掰指头一数：

了解细胞中每种蛋白质的功能需要时间（我们仍然对大多数蛋白质不太了解）；

发现各种癌症如何利用细胞中的蛋白质机制以谋取自身利益也需要时间（新方法至今仍在被发现）；

思考分子胶并将其变为实用也需要时间；

构建合适的化学物质并进行测试同样需要时间（即使你知道了所有前面的步骤，这也需要时间）；

……

嗯，师傅莫念了~至少还有希望？

参考链接：
[1]https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/10/protein-cancer.html
[2]https://news.ycombinator.com/item?id=42037386